如何减少现场检查缺陷

EDQM进行现场检查的主要原因是欧盟成员国、EMA、EDQM对档案文件有疑问，需对提交的**进行核实等,同时制造商自己也可以向EDQM提出现场检查要求。另外，EDQM在EMA、伦敦成立GMP/GDP检查员工作组，工作小组在GMP中主要承担欧盟法规的研讨、欧盟GMP**库、药品GMP（第1部分，附录）、原料药GMP（第2部分，附录）、GDP、集中评审程序下产品缺陷及检查、互认协议下GMP领域管理、ICH Q8和Q9及Q10的执行、共同体程序管理等相关活动。

培训中，EDQM官员多次提醒企业，2010年现场检查过程中，发现较多企业GMP存在质量审核、变更控制、工艺验证、清洁验证不良、工艺设备/厂房和设施、实验室控制、物料管理等与质量相关的重大缺陷。在质量审核中，存在工艺相关或标准相关**不一致缺陷。

同时，企业需要注意，起始原料药出现的相关问题也是一个重大缺陷，如在接近最后步骤中的起始原料，当该起始原料不是由生产商本身制备导致的问题，而是起始原料工艺步骤过于复杂或混乱，或生产工艺中一些步骤被分包出去等出现的相关问题，该缺陷也将是现场检查过程中重大缺陷之一。当然起始物料出现问题也有可能是企业对GMP原则认识和了解不足，导致存在交叉污染等风险问题，对于成品制造企业来说，必须选择符合GMP要求的原料药供应企业，同时提高对原料药企业的审计和监查能力。而作为原料药供应商来说，必须意识到自己的责任，支持客户并严格按照欧盟原料药GMP要求进行生产。总之，现场检查是一种发现违规GMP标准操作和对非符合GMP体系的原料药企业采取必要措施的强大工具。

EDMF和COS证书都是原料药进入欧洲市场有效而必需的支持性材料，二者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件以便支持使用该原料药的制剂产品在欧洲的上市申请（MAA）；它们之间究竟有什么不同呢？

首先，是评审方式上的不同。EDMF是由单个国家的机构评审的，是作为制剂上市许可申请文件的一部分而与整个制剂的上市许可的申请文件一起进行评审的。针对不同的制剂，不同的评审机构有不同的侧重，因而会对文件有不同的要求，提出不同的问题。无论原料药物用于哪个制剂的生产，也无论该EDMF是否已进行过登记，都要进行重新评审，因而对我们这些原料药的生产厂家来说是多次申请登记，要花费更多的时间和精力。而COS申请文件是由有关当局组成的专家委员会集中评审的，评审结果将决定是否发给COS证书。一个原料药一旦取得COS证书，就可以用于欧洲药典委员会的三十一个成员国内的所有制剂生产厂家的制剂生产。

其次，针对的情况不同。EDMF与使用该原料药的制剂药物的上市许可申请（MAA）不可分离，必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请；而COS证书则是直接将证书颁发给原料药的生产厂家，因此可由原料药生产厂家独立申请,并不需要现成的中间商和终端用户，因而生产厂家在申请过程中更加主动。

第三，适用的范围不同。EDMF程序适用于所有的原料药品，只要是原料药，无论是否已收载入欧洲药典，都可以通过EDMF文件的方式进入欧洲市场，而COS证书只能处理欧洲药典已收载的物质，当然不仅是原料药，也包括生产制剂所用的辅料，我国的药用辅料也可以申请COS证书。

第四，所要求提供的资料不同。比如EDMF文件必须包括药物的稳定性研究资料，而COS证书的申请文件并不强求这些资料。

第五，申请的结果不同。申请COS证书的结果是直接颁发给原料药的生产厂家一个证书，只要将这个证书的复印件提供给欧洲方面的中间商或终端用户，对方就可以购买我们的原料药，而EDMF文件登记的结果是只告诉制剂生产厂家一个EDMF文件的登记号，欧洲评审机构不会将这个登记号告诉原料药的生产厂家，原料药的生产厂家只能从负责申请登记的欧洲药品制剂的生产厂家那儿查询这个登记号。
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